El Colegio de Santa María de Jesús fue fundado en 1505, por Maese Rodrigo Fernández de Santaella, canónigo de la catedral hispalense, Arcediano de Reina, maestro en Artes y Teología, y uno de los grandes humanistas de la Sevilla de la época. Maese Rodrigo (1444-1509), antiguo colegial del Colegio de San Clemente de Bolonia, solicitó y obtuvo autorización pontificia para la fundación de un Colegio, que será el germen de la Universidad de Sevilla. La bula fundacional, de 12 de julio de 1505, autorizaba, por una parte, la erección de un Colegio, y por otra, que en el mismo se impartieran enseñanzas en Artes, Lógica, Filosofía, Teología, y Derecho Canónico y Civil, y que se expidieran grados. También autorizaba a Fernández de Santaella a redactar los Estatutos del Colegio, que quedó bajo la advocación de Santa María de Jesús.
El Colegio comienza a edificarse en un solar adquirido por Maese Rodrigo, en la Puerta de Jerez. La Capilla se inauguró el 17 de mayo de 1506, pero el Colegio no inició su actividad hasta 1518, fecha en la que ingresaron los primeros colegiales y se admitieron los primeros estudiantes. En las Constituciones del Colegio, redactadas por Maese Rodrigo, se establecía el Colegio como un
internado de unos pocos individuos pobres, jóvenes y estudiantes (scholares), regidos por un rector, elegido de entre ellos mismos, que serían formados por graduados universitarios, doctores o maestros.
Ya con el Colegio en funcionamiento, el Maestro Martín Navarro, tras la muerte de Santaella, introduciría algunas modificaciones en las Constituciones, que afectaron fundamentalmente a los requisitos de admisión de los colegiales, introduciendo la limpieza de sangre, es decir, la no descendencia de moros o judíos.
En 1771, la Universidad, que había estado ligada al Colegio, se “independiza” de este. El Colegio de Santa María de Jesús, sigue funcionando, pero ya solo como una residencia de becarios. Por real orden de 13 de diciembre de 1822, se suprime el Colegio de Maese Rodrigo, aplicando todos sus bienes a la misma Universidad. Mas tarde el Colegio vuelve a funcionar, hasta que en 1836, el Colegio es suprimido definitivamente.
La documentación del Colegio permaneció, después de la separación de éste y la Universidad, en las dependencias del primero en la Puerta de Jerez, en un edificio del que actualmente solo existe la Capilla. Al extinguirse el Colegio, el edificio fue cedido a la diócesis que lo destinó a Seminario Conciliar. En 1901, el Seminario se trasladó al Palacio de San Telmo, tras la cesión que del mismo realizaron los Duques de Montpensier al Arzobispado de Sevilla, que lo destinó a Seminario Mayor de la Diócesis. Los
documentos del Colegio de Santa Mª de Jesús, pasaron también a San Telmo.