La Universidad de Sevilla nace vinculada al Colegio de Santa María de Jesús, fundado por Maese Rodrigo Fernández de Santaella por Bula otorgada por Julio II en 12 de julio de 1505.
Nace siguiendo el modelo de Colegio-Universidad, basado en la fundación, por parte de un prelado o de un clérigo, de un colegio en el que se establecen una serie de cátedras, y al que se autoriza para conferir grados no sólo a sus propios colegiales, sino también a estudiantes “externos”. Es precisamente, esa facultad de otorgar grados, lo que convierte al Colegio en Universidad.
En 1508, una segunda Bula confirmaba la anterior, añadiendo la facultad de otorgar grados en Medicina y concediendo al Colegio los mismos privilegios pontificios de la Universidad de Salamanca. En estos primeros tiempos, la Universidad es conocida como “Estudio General e Universidad del Colegio de Santa María de Jesús” o “Universidad de Maese Rodrigo”
En 1551, el Cabildo municipal de Sevilla cede al Colegio-Universidad de Santa María de Jesús, la Real Provisión de 22 de Febrero de 1502, por la que los Reyes Católicos autorizaban la creación de un Estudio General en la ciudad de Sevilla. A partir de ese momento la Universidad comienza a denominarse Colegio de Santa María de Jesús-Universidad de Sevilla.
A comienzos del siglo XVIII, los estudios están estructurados en las cuatro Facultades tradicionales: Artes, Teología, Cánones y Leyes, y Medicina.
El reinado de Carlos III, con la expulsión de la Compañía de Jesús, viene a inaugurar una nueva etapa de la Universidad. La Universidad se independiza del Colegio de Santa María de Jesús, y se traslada, en 1771, al edificio de la que había sido antigua Casa Profesa de la Compañía de Jesús.
El Asistente Pablo de Olavide, impulsor de la separación de la Universidad y el Colegio, redacta un Plan de estudios que mantiene las cuatro Facultades tradicionales e incluye un curso de Matemáticas. Este Plan de Estudios se aprueba en 1769, y es la piedra angular de la primera reforma universitaria de la época moderna.
El siglo XIX se va a caracterizar por un paulatino control del Estado de la instrucción pública, con la aprobación de reglamentos y planes, entre los que destaca el Plan Pidal de 1845, que culminará con la aprobación de la Ley de Instrucción Pública en 1857.
Esta ley va a significar la centralización de la educación superior por el Estado: control de los fondos, los programas, los libros de texto, y establecimiento de un cuerpo nacional de catedráticos-funcionarios por libre oposición. El territorio nacional se va a dividir en Distritos Universitarios, y el rector pasa a ser una especie de delegado del Gobierno Central, asumiendo una serie de competencias en todos los niveles de enseñanza: primaria, secundaria y superior.
El Distrito Universitario de Sevilla estará formado por las provincias de Badajoz, Cádiz, Córdoba, Huelva, Sevilla, y las Islas Canarias.
Suprimidas las Facultades de Teología y Jurisprudencia, la Universidad de Sevilla va a contar con las siguientes facultades: Filosofía y Letras, Derecho y Ciencias, en la ciudad de Sevilla, y Medicina, en Cádiz. En 1917, los estudios de Medicina en Sevilla, se integran de nuevo en la Universidad, ya como Facultad de Medicina de Sevilla. Con posterioridad, en 1946, se integra como Facultad, la Escuela de Veterinaria de Córdoba.
A partir de los años 50, década en la que la Universidad se traslada al edificio de la Fábrica de Tabacos, se crean las Escuelas Técnicas y las Facultades que componen actualmente la Universidad.
En la década de los 70, se produce una descentralización geográfica de la Universidad, creándose Centros en las provincias de Badajoz, Cádiz, Córdoba y Huelva, que luego constituirán las actuales Universidades.
En las últimas décadas, la Universidad de Sevilla se ha ido adaptando al nuevo marco legal dado por la Constitución española de 1978, que en su artículo 27.10 reconoce la autonomía de las Universidades, y a la Ley Orgán